血管瘤和鳞状细胞癌之M2型巨噬细胞表达和作用

发布时间:2015-06-24 16:09:40 论文编辑:jingju

引言


巨噬细胞作为一种多功能性的可塑性细胞群体,不仅在先天性免疫系统中起防御作用,也可以通过招募活化细胞发挥重要特异性免疫作用。存在于肿瘤微环境中的巨唆细胞也具有多种生物学功能,既可促进肿瘤细胞生长、转移和促进血管生成,也具有抑瘤作用。巨唆细胞对肿瘤生长的不同作用与其细胞极性有关(Sicaetal.,2008)。据所处组织微环境刺激不同,巨嚼细胞极性可以发生漂移,表现出不同表型和功能。根据巨樓细胞的表型、激活途径和功能不同,可以将其分为 Ml 和 M2 两种细胞极性(Majai et al.,2007)。大量研究(Mantovani et a.,2004b)证实在肿瘤发展早期存在的是M2型巨嗟细胞(Tumor associated macrophage,TAM),其多具有促进肿瘤细胞生长、转移和增进血管生成的促瘤作用;而Ml型巨嗟细胞多存在于肿瘤发展后期,该细胞群可以激活免疫系统,杀伤肿瘤细胞,进而起到明显的抑瘤作用。有学者尝试在动物模型上用药物或者其他生物学方法促进肿瘤相关巨唾细胞的极性由M2型向Ml型漂移,以达到治疗肿瘤的目的,并且取得了预期的疗效(Mantovani etal.,2008; Guiducci etal.,2005)。但有关巨唾细胞极性特征在m发生发展过程中的作用尚未见报道,相应地,极性巨嗟细胞与see的相互作用及其机制研究少见报道,尤其是see细胞在单核-巨噬细胞表型和基因型改变方面的作用尚未见报道。婴幼儿血管瘤是儿童最常见的良性肿瘤之一,其发病率约为10%(Ritter et al.,2006),其中60%-80%的病变累及面颈部皮肤、皮下组织,极少数见于口腔黏膜。血管瘤最初的表现为苍白色斑,随后会出现毛细血管扩张现象,周围绕以白色晕状区域,随即变为高低不平且突出皮肤的草莓样红斑。一般在出生后一年进入消退期,消退期比较缓慢,同时病损由鲜红色变为暗紫至棕色。快速增生期的口腔颂面部血管瘤可影响视力,破坏鼻部和耳部软骨,引起面部皮肤溃病,造成患者容貌改变及功能障碍;而发生于重要脏器的血管瘤更可能危及患者生命。但迄今为止,对于血管瘤的具体发病机制尚不十分清楚,这极大地限制了临床治疗手段的革新,因此,有必要对该疾病的发生发展机制进行深入研究,为开拓本病的新疗法提供理论依据。
血管瘤具有非常特殊的临床病理进程,表现出明显的增生期和消退期,这一典型特点是其区分其它脉管畸形的重要依据(Jinninetal., 2010)。从微观角度讲,在增生早期可见大量团块样处于增殖分裂期的内皮细胞。随着病程进展,内皮细胞逐渐围成管腔形成新生血管(Ritter et al., 2007),一方面瘤体中的内皮细胞可通过血管生成(angiogenesis)的方式形成新生血管,另一方面骨髓源性的干/祖细胞可通过血管发生(vasculogenesis)的方式被募集至病变部位,形成新生血管。而参与血管瘤中血管发生的骨髓源性干/祖细胞可能是髓样细胞,增生期血管瘤内有大量的髓样细胞(可能高达瘤体内细胞总量的30%左右),且部分CD14、CD45及CD32阳性的髓样细胞可共表达血管内皮细胞的标志物,这些细胞随着血管瘤消退逐渐减少甚至消失(Ritter et al.,2006)。研究表明存在于血管瘤中的髓样细胞大部分是CD68阳性的巨唾细胞GMaetal.,2008)。缺氧是婴幼儿血管瘤发生的一种重要假说。有研究证实,在母亲分挽的过程中,胎儿经历的是间歇缺氧的过程(Vannucchi et al., 2012; Hunt et al.,2011)。在间歇缺氧条件 ,会显著激活内皮细胞 HIF-l(Toffoli and Michiels, 2008),从而促进 VEGF(Toffoli et al.,2009)、IL-10、TGF- 3 (Sosman, 2003)、IL-4 和 IL-13(Kim et al.,2010; Kim et al.,2012; Park et al., 2012)的释放;同时,另有研究证实这些因子能促进巨嚼细胞招募、增殖和分化,最终极性漂移为M2型巨嗟细胞(TAM) (Mantovanietal.,2004a),综上提示:M2型巨嚼细胞在血管瘤特殊病理进程中可能起重要调控作用。
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文献综述


肿瘤相关巨睡细胞在肿瘤发生发展中的生物学作用
肿瘤相关巨嗟细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群,约占炎症细胞总数的30%?50%左右。巨唾细胞既参与先天性免疫反应,又可通过招募活化T细胞参与细胞免疫,直接杀伤肿瘤细胞。但是越来越多的研究表明,肿瘤微环境中的巨嘆细胞通过参与肿瘤的发生发展、血管生成、转移和免疫抑制过程,发挥促肿瘤生长的作用。对于肿瘤微环境中巨噻细胞这种相矛盾的作用可能是因为巨唾细胞具有功能可塑性,即表现为促进和抑制肿瘤发生发展。诱导巨哩细胞表型改变的关键因素是其所处微环境,根据微环境不同可将其分为Ml和M2两种表型。脂多糖和Thl类因子IFN-Y可以诱导巨噬细胞为M型巨哩细胞,而M2型巨唾细胞则由Th2类细胞因子IL-4诱导而成。M2型巨嗟细胞可进行免疫调节活动,参与Th2类反应,促进肿瘤发生发展。

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1. 肿瘤微环境中巨嗟细胞的来源
近几十年的研究表明,肿瘤组织中存在大量炎性白细胞,同时越来越多的证据清楚地证明,肿瘤的预后与巨嗟细胞的数量和密度负相关,这些肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤和淋巴瘤(Nishie et al., 1999; Lissbrant et al., 2000;Bingleetal.,2002: Paiketal., 2004; Dave et al., 2004)。基于此 TAM 的招募和活化在肿瘤发生发展过程中起重要作用,可能成为治疗肿瘤的新祀点。巨嚼细胞是一种免疫细胞,既是非特异性免疫反应的第一道防线,又能通过招募活化T细胞参与特异性反应(Pollard,2009)。其来源于骨髓前体细胞分化而来的单核细胞,血液中单核细胞迁入组织后分化而成,肿瘤组织通过肿瘤来源的各种信号分子招募单核细胞,这些信号分子包括M-CSF(CSF-l)、CCL2(MCP-1). VEGF和血管生成素-2(Mantovani et al.,1986; Lewis et al., 2000; Lewis and Pollard,2006; Sica and Bronte, 2007; Murdoch et al., 2007)。大量研究证实巨唾细胞有多种生物学作用,包括抗感染(Gordon, 2003; Russell et al, 2009)、缓解急性期炎性反应(Serhan and Savill, 2005)和调节新陈代谢(Hotamisligil and Erbay,2008 ; Lumeng and Saltiel, 2011)等,TAM在肿瘤发展各个阶段都起重要作用,首先有研究证实在包括乳腺癌、前列腺癌和膀脱癌在内的肿瘤组织中,TAM细胞密度越大,患者预后越差(Lewis and Pollard, 2006)。通过建立可调控TAMs数量各种转基因鼠模型,来验证TAMs对肿瘤发生发展的作用,例如:鼠纤维肉瘤细胞中CCL2过表达,则裸鼠体内TAMs的数量增加,肿瘤生长加快CBottazzi et al., 1992)。另外,在自发的多瘤病毒T癌蛋白(PyMT)诱导的乳腺癌组织中敲除CSF-1 ,不仅导致TAMs的数量随即下降,而且延迟肿瘤血管生成,减慢肿瘤发展速度,降低肺转移率(Linetal.,2001)。单核细胞招募到肿瘤组织是其影响肿瘤发生发展的首要事件,由于巨嚼细胞具有多功能可塑性,TAMs的表型受到肿瘤微环境的影响,表现出促进肿瘤发生发展的功能。
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第一部分M2型巨噬细胞在婴幼儿血管瘤不同分期组织........ 15
第二部分鳞癌细胞与单核-巨噬细胞相互作用诱导基因型...... 27
结论......55


讨论


口腔颂面-头颈部麟癌发生率较高,位居第六位,其仅次于肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌及乳腺癌,每年新发病例35-40万。口腔颂面部鳞癌目前的治疗方式为以手术为主治疗的综合序列治疗,治疗方式的进步控制了肿瘤的局部发展,然而口腔癌患者5年生存率仍维持在50%-60% (Tanaka and Sobue, 2005; Kolkeret al.,2007;)。恶性肿瘤的发生发展是一个多因素参与、多基因作用及经过多个阶段最终形成的复杂生物学过程,其中包括癌基因的激活和抑癌基因的失活(Niewiadomska et al., 2000; Ko et al., 2003),表现为细胞生长失控、點附力下降及侵入周围正常组织,甚至经血液循环系统或者淋巴系统转移至身体其他部位。探寻参与该复杂生物过程的相关调控细胞及分子,不仅有助于探究其具体机制,更可为肿瘤的防治提供理论基础。随着分子生物学发展、肿瘤学研究的深入,目前认为肿瘤的发生发展不仅与肿瘤细胞本身有关,而且与肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)密切相关(Balkwill and Mantovani, 2001 ; Hussain and Harris, 2007; Chung and Lim,2014; Sun et al., 2014)。早在1863年,Rudolf Virchow等就注意到白细胞在恶性肿瘤组织中的浸润,他提出“淋巴网状内皮细胞浸润”假说,认为这些淋巴网状内皮细胞浸润的部位即是慢性炎症区发生癌变的起始位点(Balkwill and Mantovani, 2001;)。TME不仅可以通过改变肿瘤细胞的遗传结构,还可以通过改变其生存、增殖和迁移能力,发挥促进肿瘤发生发展的作用。TME由大量不同细胞及分子构成,包括内皮细胞、成纤维细胞、淋巴细胞和巨唾细胞等和各类间质分子,如:生长因子、激素、趋化因子、抗体、蛋白酶、各种胰酶、代谢产物及各种细胞外基质等。目前,TME中的炎症因素越来越受到研究人员的重视,成为研究热点。现有研究显示全球大约有15%的恶性肿瘤的发生发展与慢性感染引起的炎症有关(Newton, 2000),另有研究(Balkwill et al., 2005)表明患有慢性炎性疾病的人更容易发生癌症。更为重要的是,使用非留体类抗炎药物能有效降低一些类型肿瘤的发生和致死率(Koehne and Dubois, 2004: Flossmann andRothwelL 2007)。
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结论


1. M2型巨B筮细胞(CD68+/CD163+)主要分布于血管瘤增生期,而血管瘤消退期明显减少;M2型巨趣细胞高浸润区域,血管瘤细胞的Ki67和VEGF表达较高,提示M2型巨嗟细胞可能与血管瘤内皮细胞的增殖和血管生成相关。
2.与非炎性肿瘤细胞SACC83相比,炎性肿瘤细胞Cal27更能招募并促进单核巨嚼细胞分化。而体内和体外实验结果提示这种招募促分化作用可能通过CCL2/CCR2和SDF-la/CXCR4两种信号通路起作用。
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参考文献(略)

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