本文是一篇医学论文，本研究有以下优势：（1）本研究首次开展两样本孟德尔随机化研究，全面剖析731种免疫细胞以及91种炎症因子与盆腔器官脱垂之间的因果联系；（2）运用孟德尔随机化方法，可最大限度规避混杂因素干扰以及反向因果关系的影响，有力确保研究结果的准确性与可靠性；
1数据来源
1.1 GWAS Catalog
GWAS Catalog由国立人类基因组研究所（National Human Genome ResearchInstitute Home，NHGRI）于2008年创建[75]，自2010年起成为NHGRI与欧洲生物信息学研究所（European Bioinformatics Institute，EBI）的合作维护的公开数据库，其网址为https://www.ebi.ac.uk/gwas/。GWAS Catalog整合了大量的全基因组关联研究数据，收录范围广泛，涵盖多种人类特性相关指标。如今涉及领域远超最初，已整合逾5000种指标，涉及心血管疾病、身体测量指标、免疫相关疾病、精神健康疾病等多个领域，从疾病相关研究拓展到人类各类性状研究，为科研提供丰富数据，是最大、最完整的可查找、可访问的公开可用资源[75]。
1.2盆腔器官脱垂数据来源
本研究中盆腔器官脱垂GWAS汇总统计数据源自于GWAS Catalog数据库，GWAS检索ID：GCST90102470。该数据出自于对三项全基因组关联研究的Meta分析[76]，这项研究构成了最大的盆腔器官脱垂GWAS荟萃分析，发现了26个遗传位点（19个新基因位点）。共涉及574,377名欧洲血统参与者，其中包括28,086例患者以及546,291例健康对照。来自三项不同的研究：来自冰岛和英国生物样本库GWAS荟萃分析（15,010例患者和340,734例健康对照）和芬兰生物样本库版本R3（5518例患者和43,366例健康对照）的个体水平统计数据，以及来自爱沙尼亚生物样本库的个体水平数据（7896例患者和118,865例健康对照）。病例组定义为经ICD-10：N81、ICD-9：618和ICD-8：623诊断为POP的女性。对照组被定义为没有相应ICD代码的个体。
2研究方法
2.1技术路线图
本研究从731种免疫细胞表型、91种炎症因子，以及盆腔器官脱垂的GWAS汇总数据入手，运用孟德尔随机化方法，探究免疫细胞、炎症因子与盆腔器官脱垂间的因果联系。在MR分析中，将免疫细胞及炎症因子设为暴露因素，盆腔器官脱垂作为结局指标。反向分析则把盆腔器官脱垂当作暴露，阳性的免疫细胞及炎症因子作为结局。所有统计分析和图表均使用R 4.3.1版软件和相应的软件包完成。
2.2 MR基本假设
MR使用遗传变异来表示风险因素，因此因果推断中的有效工具变量（IVs）必须满足三个关键假设，如图2-2所示。
（i）：遗传变异必须与炎症因子水平、免疫细胞水平强相关；
（ii）：遗传变异仅能通过炎症因子、免疫细胞水平与盆腔器官脱垂相关；
（iii）：遗传变异与炎症因子、免疫细胞外的影响盆腔器官脱垂的混杂因素无关。
3 免疫细胞对盆腔器官脱垂的因果效应 .......................... 16
3.1 工具变量筛选 ............................. 16
3.2 免疫细胞与盆腔器官脱垂的MR分析结果 ................................ 17
4 炎症因子对盆腔器官脱垂的因果效应 .............................................. 23
4.1 工具变量筛选 ............................. 23
4.2 炎症因子与盆腔器官脱垂的MR分析结果 ................................ 24
5 盆腔器官脱垂对阳性免疫细胞及炎症因子的因果效应 .................. 26
5.1 工具变量筛选 .............. 26
5.2 盆腔器官脱垂对阳性免疫细胞的反向MR分析结果 ................ 27
6讨论
6.1 T细胞亚群
对于POP患者T细胞的变化，一些研究已取得成效。POP患者的阴道前壁组织免疫微环境分析显示，T淋巴细胞在局部浸润细胞中占比约4.13%，免疫表型分析进一步鉴定出多个功能性T细胞亚群，包括中央记忆T细胞、效应记忆CD8+T细胞和细胞毒性CD8+T细胞等几种亚群[82]。
孟德尔分析结果显示高水平的CD3 on CD39⁺CD4⁺T cell和CD25 on CD4+T cell是盆腔器官脱垂的保护因素。两种免疫细胞均属于CD4+T细胞群体中的调节性T细胞亚型，该发现支持既往研究提示的POP患者宫骶韧带中Treg细胞表达与正常组相比存在明显差异[83]。CD3是存在于T细胞表面的一般标志物，是TCR复合物的关键成分，在T细胞的发育和激活中起着至关重要的作用。TCR识别内源性或外源性抗原，CD3通过在识别抗原和效应信号之间建立桥梁来促进T细胞活化和增殖。CD39是一种细胞膜蛋白，具有酶活性，可将三磷酸腺苷和二磷酸腺苷水解为单磷酸腺苷，可以降解组织损伤过程中释放的ATP[84]，从而导致能量消耗和各种细胞免疫反应的抑制。一项研究表明，在小鼠模型中CD39表达的增加与三磷酸腺苷水解活性呈正相关，从而降低了由三磷酸腺苷释放的内源性危险信号所产生的促炎作用。降低促炎作用的方式是通过分解三磷酸腺苷产生的腺苷来实现的，而腺苷具有免疫抑制功能[85]。CD39在Foxp3+调节性T细胞中高表达，是其特征性标记之一，具有显著的免疫抑制作用[86]。CD25 on CD4+T cell的主要功能是维持机体的免疫耐受并抑制免疫反应，从而维持和调节机体的免疫稳态，这在炎症、自身免疫性疾病和肿瘤中得到越来越多的研究[87-89]。表达CD25的Tregs计数增加或CD25表达水平升高可以增强Tregs功能，这对于抑制炎症的进展至关重要。有研究发现CD25表达升高的细胞与IL-2竞争性结合，并在刺激时迅速发挥免疫抑制作用[90]；此外，它促进Tregs细胞分泌抑制性细胞因子，如IL-10和TGF-β，使它们能够发挥免疫抑制作用[91]。
结论
（1）IL-10Rβ水平对盆腔器官脱垂发生呈促进作用。
（2）表达CD27的CD20-B cell、表达HVEM的效应记忆CD4+T cell、表达CD8的效应记忆CD8+T cell是盆腔器官脱垂患病的危险因素。
（3）CD33+HLA DR+的绝对细胞计数、表达CD20的未转换记忆B cell、表达CD3的初始CD8+T cell、表达CD3的CD39+CD4+T cell、表达CD25的CD4+T cell、表达HLA DR的HLA DR+CD4+T cell是盆腔器官脱垂患病的保护因素。
参考文献（略）