1一般资料和方法
1.1数据蹄选及剔除标准
1.1.1入选标准:
1.自2011年5月起至2013年1月止山东大学齐鲁医院骨肿瘤科收治的骨肉瘤患者;
2.结合临床症状、影像学检查及病理检查综合诊断为骨肉瘤;
3.既往无肿瘤病史;
4.入院前未经过任何化疗;
5.以顺柏+阿霉素+异环磷酰胺为化疗方案治疗。
1.1.2剔除标准:
1.诊断后因个人原因,未能按照治疗方案接受治疗或中途放弃治疗或未在本中心进行治疗的骨肉瘤患者;
2.不是以顺柏+阿霉素+异环磷酰胺为化疗方案治疗的骨肉瘤患者;
3.由于患者病情及自身原因,更改化疗方案、中途停止用药或者改变给药方式的患者。
1.2—般资料:
回顾分析2011年5月一2013年1月山东大学齐鲁医院骨肿瘤病区收治的33例骨肉瘤患者,从中选取符合条件的17例患者,收集了其术前化疗及术后化疗疗程的相关数据,共计63轮化疗数据。其中男性11例,女性6例,男:女比例为1.83:1。年龄分布为9一43岁,平均年龄18. 41岁,18岁以下10人,占所有人数的58. 8%, 18岁以上7人(包括30岁以上病人1例),占41.2%。肿瘤原发部位有:股骨远端7例,占41.2%,胚骨5例(近端4例,中段1例)占29. 4%,腓骨近端4例,占23.5%,骨盆1例,占5.9%。化疗出现重度以上骨髓抑制(III/IV度)60人次,占95. 2% , I度2人次,占3. 2%,0度1人次,占1. 2%。化疗后出现发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia , FN) 有32人次,占50. 79%。
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1.3方法:
1.3.1分级与分组标准
17例患者,共计63轮化疗后出现的造血系统毒性反应分级参照WHO分级标准(附录一)。WBC减低持续时间定义为患者白细胞(WBC)低于2.0X107L所持续的时间,恢复时间为WBC降至最低值到恢复正常范围所用的时间。根据WHO依据BMIz体重(kg) /身高2 (ra2)分为低体重、正常体重及超重三组,具体标准参见附表2。患者化疗后是否出现发热性中性粒细胞减低症(febrileneutropenia , FN)分为两组。根据是否行手术治疗分为两组。
1.3.2治疗实施方法:
本治疗中心化疗方案由顺祐(DDP)、异环磷酰胺(IFO)以及阿霉素(ADM),三种药物组成,以下简称为“三药方案”。所有患者均通过临床、影像学(平片、CT及MRI)及病理检查综合诊断为骨肉瘤,给予三药方案2个疗程。之后复查影像学检查与化疗前进行对比,并在全部化疗疗程后2周给予相应手术治疗。术后3周继续给予三药方案4个疗程治疗。每次化疗前均行胸部CT以排除肺部转移,另行血液学及心电图检查排除化疗禁忌。
1.3.3具体给药顺序:
排除化疗禁忌,水化1天后给予顺钼,1周后给予异环磷酰胺及阿霉素治疗,此为1疗程,2疗程间间隔为2周。具体给药剂量如下:顺铀(80- l00mg/m2)使用1天,阿霉素(30nig/ni2),连用3天,异环磷酰胺(2.0g/m2),连用5天。
所有药物均通过静脉给药(锁骨下静脉置管或PICC管)。A-A- —r-弟一天水化及碱化:行PICC置管术,保证药物输注通道;当日输注共计约3000ml的液体中包括:5%碳酸氧钠溶液250rnl,奥美拉挫40mg。
第二天给予根据体表面积计算得出的化疗药物顺钼(80-l00mg/m2) ivdrip st(4-6小时缓慢滴入),在化疗幵始前给予甲拨尼松龙250mg iv、昂丹司琼8mg iv,分别在给药后4h、8h给予昂丹司琼8mgiv,在顺铀滴注结束后给予甲拨尼松龙250mg iv、甘露醇 250ml ivdrip 及呋塞米20mg iv。
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2结果
第一部分
2.1.1参考值范围
计算得出患者化疗给药结束后经过5. 08±2. 18天后WBC降至最低,经过4. 06±3. 96天后恢复至正常范围,WBC减低持续3. 28±3. 07天。化疗给药结束后NEU、PLT降至最低所用时间分别为6. 16±1. 84天、6. 94土2. 47天。
2.1.2WBC、NEU及PLT计数降至最低所用时间进行了ANOVA方差分析
结果发现三组组间具有显著的统计学差异F = 64. 06,对应P值=0. 00<0. 05,说明组间存在统计学差异,再进行组间两两比较,结果均有明显统计学差异。
第二部分
2.2影响因素分析
2. 2.1相关性分析
将所采集数据中的数值变量(年龄、顺怕给药剂量、化疗后体温情况)与WBC、NEU降至最低所用时间,WBC减低持续时间及恢复正常所用时间进行相关性分析,结果发现顺销给药剂量(g/in2)与WBC降至最低所用时间的Pearson系数为一0.257,对应P值二0.042<0. 05,两者呈负相关性,即顺钻给药剂量越大,WBC计数降至最低所用时间越短。顺钼给药剂量与NEU计数降至最低所用时间的Pearson系数为一0. 357,对应P值=0. 004<0. 05,即顺铀给药剂量与NEU计数降至最低所用时间也呈负相关性。WBC降至最低持续时间与WBC恢复正常时间Pearson系数0. 752,对应P值=0. 000<0. 05,两者呈正相关性,即WBC降至最低所用时间越长,WBC恢复正常时间越长。WBC降至最低所用时间与WBC减低持续时间Pearson系数为0.310,对应的P值=0. 014<0. 05,两者呈正相关性。WBC降至最低所用时间与NEU降至最低所用时间Pearson系数为0. 251,对应的P值=0. 047<0. 05,两者呈正相关性。
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2. 2. 2 BMI分级因素分析
对WBC减低持续时间与BMI分级进行ANOVA单因素方差分析,发现F值二3.998,对应P=(). 023〈0.05,后进行组间两两比较,发现低体重组与超重组,正常体重组与超重组在WBC减低持续时间上有明显统计学差异,超重组的WBC减低持续时间较另外两组短,详见表2。
2. 2. 3化疗后FN因素分析
对WBC减低持续天数与患者化疗后是否出现FN进行t检验,未出现FN组WBC减低持续时间平均为2. 548天,出现FN组则平均为3. 594天。计算所得到的t二-2. 622 (P=0. 012〈0. 05),说明化疗后发生FN可以延长WBC减低持续时间,详见表3。
2. 2. 4性别因素分析
对WBC减低持续天数与性别进行t检验,可以发现男性化疗后WBC减低持续时间平均为2. 67天,而女性平均为3. 95天,进行t检验计算t = -3.002,对应的P = 0. 004<0. 05,所以男女性在化疗后WBC降低持续时间有明显统计学差异,男性的WBC减低持续时间较女性短,详见表4。
2. 2. 5逐步线性回归分析
将单因素分析中,对于化疗后WBC减低持续时间有统计学意义的因素,进行多元逐步线性回归分析。表5.1为模型1、2中剔除变量的分析数据,从中可以看出BMI分级因素在无论在模型1还是模型2中,t统计量对应的P值(即Sig.所显示数值)均>0.05,无法纳入线性回归方程中,需要剔除。
根据表5. 2计算数据,在逐步拟合方程过程中,首先纳入线性回归方程的是化疗后体温因素,之后纳入的是性别因素,即化疗后体温情况与WBC减低持续时间有相关性最强,关系最密切。模型2的R方值大于模型1的(0.368X). 319),所以认为第二个模型的拟合优度明显比模型1好一些。
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3讨论...............................................................27
3.1化疗后毒副反应分类..................................-27-
3.1.1按照时间分类............................................-27-
3.1.2按照影响系统分类.....................................-27 -
3.2试验统计数据的分析.................................-29-
3.2.1关于参考值范围的讨论..........................-29-
3.2.2影响因素相关性的讨论:.............................-30-
3.2.3线性回归结果的讨论...................................-32 -
3.2.4对无统计学意义的相关因素讨论:................-33-
3.2.3关于观测数据部分的讨论:..........................-34-
3.3化疗后骨髓抑制的防治.................................-35-
3.3.1化疗骨髓抑制的防治措施:........................-35-
3.3.2本中心治疗经验...........................................-37
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3讨论
3.1化疗后毒副反应分类
3.1.1按照出现时间分类
3.1.1. 1急性化疗毒副反应
一般在化疗给药后主要有以下临床症状:恶心、呕吐、药液外渗、局部组织坏死、皮疫、过敏反应、静脉炎、药物性发热、心律失常、急性心包炎、急性肝肾功能障碍等等。还有一些药物会引起比较特殊的毒副反应,比如,博来霉素可导致抽搖、发热,异环磷酰胺可以引起出血性膀胱炎等等。
3.1. 1. 2亚急性化疗毒副反应
一般是指在化疗给药后2周以内,出现的与化疗目的无关的反应,称为亚急性化疗毒副反应。主要的临床表现为骨髓抑制引起的粒细胞减少、红细胞减少、血小板减少、巨红细胞症、脱发、口腔馈荡、腹湾等等。一些药物还可以引起特殊的毒副反应,比如甲氨蝶呤引起的肺侵润、结膜炎,顺铀引起的低镁血症等等。
3.1.1. 3延迟性毒副反应
在化疗给药后2个周至3个月内出现的与化疗目的无关的反应,称为延迟性毒副反应,如肝细胞坏死、色素沉着、贫血、无精、肺纤维化等等。
3.1.1.4晚期毒副反应一般指在化疗后数月至数年所发生与化疗目的无关的反应,常见的有心脏毒性,长期骨髓抑制,不甲不育,性功能减退,二次恶性肿瘤(second malignanttumor)等等。
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结论
1.在本中心接受顺铀+异环磷酰胺+阿霉素治疗的骨肉瘤患者大多数会出现III度以上的骨髓抑制,给药结束后WBC经过5. 08±2. 18天降至最低,减低持续3. 28±3. 07天,经过4.06±3.96天恢复正常,NEU经过6. 16± 1. 84天降至最低,PLT经过6. 94±2. 47天降至最低。
2.顺销给药剂量会影响WBC降至最低时间。
3.WBC减低持续时间与性别、BMI分级有关,男性较女性持续时间短;超重患者较正常体重、低体重患者持续时间短。对于女性及低体重的患者应注意防治化疗后骨髓抑制,尽量缩短减低持续时间,减少感染并发症的几率。
4.研究发现本中心骨肉瘤患者化疗后有约50%出现FN,FN的发生会延长化疗后WBC减低的持续时间,会增加患者感染几率,和住院天数,在化疗后骨髓抑制的防治中,应引起足够的重视,给予及早干预。
5.对于化疗后WBC减低持续时间与性别及化疗后体温情况拟合的线性方程为:WBC减低持续天数=-29. 11+0. 841X体温+0.809X性别(性别:男=0,女=1;体温单位为°C),研究发现该方程仍有潜在因素影响。希望有后续研究进行补充。
6.WBC降至最低所用时间不受性别、年龄、BMI分级、手术与否因素的影响;WBC持续时间不与年龄、手术与否、化疗次数因素的影响;NEU、PLT降至最低的时间不受性别、年龄、BMI分级、手术与否、化疗次数因素的影响。上述结果仅供参考,可能与分析因素较多,而样本量相对较少有关,亟待今后多中心联合更大样本量的探索研究。.............
参考文献（略）