1病例报告
患者周某,男,42岁｡在1998年体检时发现HBsAg(+),肝功能不详,并自觉无不适｡其饮酒史6年,平均1~2两/天｡母亲亦HBsAg(+)｡在2008年4月自觉肝区不适,第一次住院观察,发现肝功能指标ALT389U·L-1,AST149U·L-1,TBiL17.9μmol·L-1;AFP 95.23ng·mL-1;HBsAg(+)､HBeAg(+)､HBcAb(+),HBVDNA为7.32×10.6copies·mL-1;且无其他合并感染病,HDV(-)､抗HCV(-)､抗HEV(-)｡影像学B超结果显示,弥漫性肝病表现,胆囊壁水肿｡病理学检查确认,患者为中度慢性乙型肝炎,G3S2｡《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)对乙肝患者抗病毒治疗的适应症:HBeAg阳性患者,HBVDNA≥10.5copies·mL-1,ALT持续升高≥2×ULN,或患者存在明显的肝脏炎症G2级以上,或纤维化S2级以上者,均推荐进行抗病毒治疗｡根据乙肝指南个体化治疗方案流程,首先进行积极的抗病毒治疗,推荐优先治疗药物PegIFN-α,每周一次,皮下注射｡同时给予保肝对症治疗:甘草酸苷注射液和还原型谷胱甘肽等｡住院1月余,患者肝功能基本正常后要求出院,并带药1个月,嘱咐患者定期复查｡
但因家庭､单位事情繁忙,患者未定期复查,亦未继续治疗,自行停药｡2008年8月,患者周某因乏力､尿黄1月余,第二次住院｡各项检测指标为:肝功能ALT682.2U·L-1,AST285U·L-1,TBiL 50μmol·L-1;AFP89.85ng·mL-1;HBsAg(+)､HBeAg(+)､HBcAb(+),HBVDNA为2.4×10.8copies·mL-1;CT检测脾大,门､脾静脉增宽,并右肾囊肿｡临床诊断,患者因PegIFN-α不良反应明显,且注射给药不方便而自行停药,从而导致病毒反弹,病情加重｡
与患者充分沟通后,在抗病毒治疗上,换成了口服核苷类似物,恩替卡韦0.5mg·d-1,以增加其用药依从性｡并继续服用甘草酸苷注射液和还原型谷胱甘肽等进行保肝对症治疗,同时服用鳖甲软肝片,4s/tid,进行抗纤维化治疗｡1周后,检测乙肝病毒载量HBVDNA为2.8×10.3copies·mL-1,20天后,检测肝功能基本正常,患者要求出院｡2008年11月,患者服药3个月后进行随访复查,发现肝功能恢复正常ALT32.3U·L-1,AST15.7U·L-1,TBiL20.4μmol·L-1;AFP6.95ng·mL-1;HBsAg(+)､HBeAg(+)､HBeAb(+)､HBcAb(+),HBVDNA转阴(<500copies·mL-1);CT检测脾大,脾静脉增宽,并右肾囊肿｡从各项指标可知,患者已有效抑制乙肝病毒复制,肝脏炎症恢复,并出现了HBeAb(+)｡后抗病毒治疗已经3年余,每三个月按时复查,均无自觉不适,肝功能正常,AFP正常,HBVDNA持续转阴｡但HBeAbCOI值0.42和1.03之间,一度阳转后持续阴性｡
根据乙肝指南停药标准:在达到HBV DNA低于检测下限､ALT复常､HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查一次)仍保持不变者,可考虑停药｡而患者希望停药后病情能稳定控制,但血清学转换又一直达不到停药指征｡
为了提供HBeAg血清学转换率,2012年1月,患者加用PEG IFNα-2b100μg/周进行治疗｡临床密切监测不良反应:发热3天,最高温度为38.6℃;且关节､肌肉酸痛､乏力｡肝功能基本正常｡血常规仅中性粒细胞下降｡检测自身抗体､甲状腺功能均正常｡在恩替卡韦ETV 0.5mg·d-1联合PEGIFNα-2b100μg/周治疗12个月,随访复查发现,HBVDNA持续阴转,HBsAgCOI值由4000多下降至523,HBeAbCOI值介于1.05和1.21之间,患者HBeAb滴度明显提高｡在达到PEGIFNα-2b最长推荐疗程后,停用长效干扰素,恩替卡韦ETV0.5mg·d-1单药进行维持治疗｡
2讨论
目前乙肝抗病毒药物分为2大类:核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素｡据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染慢性乙型肝炎病毒HBV,其中2.4亿人为慢性HBV感染者,每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭､肝硬化和肝细胞癌(HCC)｡2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%｡据此推算,现有慢性HBV感染者约9300万人,其中CHB患者约2000万例,是我国较为常见且危害性大的传染性疾病｡其治疗的关键是抗病毒｡其中,核苷(酸)类似物是口服抗病毒药物,不良反应少且轻微;主要通过抑制HBVDNA多聚酶和逆转录酶活性,从而降低HBV DNA载量,抑制病毒作用强效｡但期诱导的HBeAg血清学转换率较低,治疗2~5年的HBeAg血清学转换率较低(不超过30%),且不持久｡而长期服用也可导致耐药的发生｡干扰素需要注射给药,不良反应较多｡但它具体抗病毒和免疫调控双重机制,在HBeAg血清学转换率上表现较好｡
目前,国内外指南均明确将HBeAg血清学转换作为慢性乙型肝炎患者重要的治疗目标之一｡本研究病例经历了自行停药的PEGIFNα-2b治疗,未达到临床疗效,病毒反而反弹｡后经恩替卡韦(ETV)3年余的长期治疗,HBVDNA转阴,肝功能正常,但未达到HBeAg血清学转换的停药标准｡
在此基础上,再加用PEG IFNα-2b联合治疗,提高HBeAg血清学转换率后,再维持ETV单药治疗｡从而探索临床上NAs长期治疗到达HBVDNA阴转､肝功正常,而HBeAg迟迟未能转换的患者,联合使用PEG IFNα-2b治疗,从而加快到达乙肝抗病毒治疗的停药标准｡
探讨恩替卡韦联合长效干扰素治疗慢性乙型肝炎,以提高患者HBeAg血清学转换率｡应用回顾性研究方法,观察1例慢性乙型肝炎患者2008~2012年间的用药情况,以及各项指标的随访变化,主要包括HBVDNA､肝功能和乙肝两对半｡
通过不同的用药方案比较:患者干扰素单药治疗不良反应较大,依从性差;恩替卡韦单药治疗抗病毒作用显著,但HBeAg血清学转化率不能满足患者停药要求;恩替卡韦联合长效干扰素,能够综合强效抑制乙肝病毒和提高HBeAg血清学转换率｡在实现HBeAg转换后,可应用恩替卡韦单药维持治疗至到达停药标准｡恩替卡韦联合长效干扰素治疗慢性乙型肝炎,可提高患者HBeAg血清学转换率｡
参考文献(略)